ISO 14644 и GMP применяются к чистым помещениям с разных позиций. Серия ISO 14644 описывает характеристики контролируемой среды, методы классификации, мониторинга, проектирования и эксплуатации. GMP устанавливает требования к производству лекарственных средств и связывает параметры помещения с рисками конкретного технологического процесса.
Поэтому обозначение ISO-класса и категория A, B, C или D не являются взаимозаменяемыми. Они могут использоваться в одном фармацевтическом проекте, но отвечают на разные вопросы.
Для технического задания важно сразу определить область действия каждого требования. Это влияет на планировку, параметры воздушной среды, квалификацию, программу мониторинга и критерии приемки объекта.
Что регулирует серия ISO 14644
ISO 14644 применяется к чистым помещениям и связанным контролируемым средам в различных отраслях. Серия используется в фармацевтике, микроэлектронике, оптическом производстве, приборостроении, лабораторных комплексах и других процессах, чувствительных к загрязнению.
ISO 14644-1 устанавливает классификацию чистоты воздуха по концентрации аэрозольных частиц. Для классификации рассматриваются частицы в установленном диапазоне размеров от 0,1 до 5 мкм. Стандарт характеризует их количество в воздухе и не определяет химическую, радиологическую, жизнеспособную или иную природу частиц.
Серия охватывает и другие задачи:
- ISO 14644-1 — классификацию чистоты воздуха по концентрации частиц;
- ISO 14644-2 — программу мониторинга параметров, связанных с чистотой воздуха;
- ISO 14644-4 — требования к созданию чистого помещения от исходных требований до строительства и ввода в эксплуатацию;
- ISO 14644-5 — эксплуатацию, включая персонал, вход и выход, перемещение материалов, очистку, обслуживание и мониторинг.
Актуальная международная редакция ISO 14644-4 опубликована в 2022 году. ISO 14644-5 действует в редакции 2025 года.
Таким образом, серия ISO 14644 позволяет задать измеряемые характеристики чистого помещения и определить способы подтверждения его состояния независимо от отрасли.
Область применения GMP
GMP — правила надлежащей производственной практики. Их задача связана с качеством лекарственного средства и управлением рисками на протяжении производственного процесса.
Требования GMP охватывают производственные помещения, оборудование, персонал, документацию, контроль качества, квалификацию, валидацию, технологические процедуры и другие элементы фармацевтического производства. Чистые зоны составляют одну из частей этой системы.
Для стерильного производства наиболее подробные требования к чистым помещениям содержатся в Приложении 1 к EU GMP. Актуальная редакция вступила в действие 25 августа 2023 года. Для пункта 8.123 был установлен отдельный переходный срок до 25 августа 2024 года; с этой даты редакция применяется полностью.
В ЕАЭС действуют Правила надлежащей производственной практики, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии № 77 от 3 ноября 2016 года. В их составе также предусмотрены требования к производству стерильных лекарственных средств.
Для проекта чистого фармацевтического производства требования GMP определяют необходимый режим конкретной операции, а методы серии ISO 14644 используются для характеристики и проверки соответствующей контролируемой среды.
ISO-класс и категории A, B, C, D
ISO-класс характеризует концентрацию аэрозольных частиц в воздухе. Для его определения выполняются измерения в установленных точках и сравнение результатов с пределами соответствующего класса.
Категории A, B, C и D используются при организации чистых зон производства стерильных лекарственных средств. Их назначение связано с характером выполняемых операций и уровнем риска для продукта.
Например, зона A предназначена для критических операций, при которых стерильный продукт или его контактирующие поверхности находятся в наиболее уязвимом состоянии. Зона B в традиционном асептическом производстве формирует окружающую среду для зоны A. Зоны C и D применяются для менее критичных стадий, определяемых технологией производства.
Из-за различия принципов классификации запись вида «ISO 5 = A» дает неполное представление. Пределы концентрации частиц для определенных состояний могут совпадать или быть сопоставимыми, однако категория GMP дополнительно характеризует назначение зоны в фармацевтическом процессе.
Основные различия ISO 14644 и GMP
| Параметр | ISO 14644 | GMP |
|---|---|---|
| Область применения | Чистые помещения разных отраслей | Производство лекарственных средств |
| Предмет требований | Характеристики и эксплуатация контролируемой среды | Производственный процесс и качество лекарственного продукта |
| Обозначение чистоты | ISO-классы | Категории A, B, C, D для соответствующих фармацевтических зон |
| Классификация воздуха | По концентрации аэрозольных частиц | Требования к частицам устанавливаются в рамках категории зоны и состояния помещения |
| Микробиологические показатели | Не входят в классификацию ISO 14644-1 | Используются при контроле стерильных производств |
| Применение вне фармацевтики | Распространено | Определяется сферой действия правил GMP |
Такое разделение позволяет избежать ситуации, когда требования одной системы механически переносятся в область другой.
Как ISO 14644 используется в фармацевтическом проекте
Исходные требования формируются от технологического процесса. Определяются критические операции, состояние продукта, характер открытых стадий, перемещение материалов, действия персонала и возможные источники загрязнений.
После этого устанавливаются параметры производственной среды и способы их подтверждения.
Приложение 1 к EU GMP непосредственно использует подходы ISO 14644 при классификации чистых помещений. В частности, минимальное количество точек отбора проб и их расположение при классификации определяются с учетом ISO 14644-1, при этом для критических зон могут потребоваться дополнительные точки, обусловленные технологическим риском.
В результате GMP задает требования, связанные с производственным процессом, а ISO предоставляет стандартизированные методы оценки отдельных характеристик чистого помещения.
Классификация и квалификация чистого помещения
Классификация представляет собой определение класса чистоты воздуха по концентрации аэрозольных частиц в установленных условиях.
Квалификация охватывает более широкий набор характеристик помещения и инженерных систем. В требованиях к стерильному фармацевтическому производству классификация рассматривается как часть квалификации.
В зависимости от объекта проверка может включать:
- целостность установленных конечных фильтров;
- расход или скорость воздуха;
- перепады давления;
- направление и визуализацию воздушных потоков;
- концентрацию частиц;
- микробиологические показатели;
- температуру и относительную влажность;
- время восстановления;
- герметичность, когда такая проверка требуется процессом.
Поэтому результат подсчета аэрозольных частиц подтверждает конкретную характеристику помещения. Для подтверждения готовности объекта к определенному производственному процессу оценивается весь предусмотренный комплекс параметров.
Условия проведения классификации
Концентрация частиц зависит от фактического состояния помещения во время измерения. Работа оборудования, наличие материалов и присутствие персонала меняют аэрозольную нагрузку по сравнению с пустым объектом.
Условия проведения классификации поэтому задаются заранее и фиксируются вместе с результатами. Это позволяет корректно сравнивать полученные данные и понимать, к какому состоянию объекта относится установленный класс.
Для стерильного фармацевтического производства используются состояния «в покое» и «в эксплуатации». Во втором случае оборудование функционирует в установленном режиме, а определенное количество персонала выполняет или имитирует предусмотренные производственные операции.
Измерения, выполненные в разных состояниях, характеризуют разные условия работы помещения и должны интерпретироваться с учетом этого различия.
Классификация и текущий мониторинг
Классификация подтверждает соответствие помещения установленному классу в определенном состоянии и в момент проведения испытаний.
ISO 14644-2 посвящена мониторингу параметров, которые характеризуют или способны влиять на чистоту воздуха по концентрации частиц. Для объекта разрабатывается программа с определенными точками, методами измерений и периодичностью контроля.
В фармацевтическом производстве расположение точек и интенсивность контроля дополнительно связаны с критичностью технологических операций. Для наиболее чувствительных процессов мониторинг ориентируют на участки, где изменение состояния среды способно непосредственно повлиять на стерильный продукт.
Поэтому два помещения с одинаковым ISO-классом могут иметь разный объем текущего контроля.
Типичные ошибки при совместном применении ISO и GMP
Ошибки возникают, когда обозначения классов используются без учета назначения нормативной системы.
К наиболее характерным относятся:
- прямое преобразование ISO-класса в категорию A, B, C или D;
- назначение фармацевтической категории объекту другой отрасли без соответствующего основания;
- использование результата классификации по аэрозольным частицам как подтверждения всех параметров чистой среды;
- выбор класса без анализа выполняемой технологической операции;
- сравнение результатов, полученных при разных состояниях помещения;
- построение программы мониторинга только по обозначению класса;
- перенос требований стерильного фармацевтического производства на процессы, для которых они не предназначены.
Эти ошибки обычно возникают еще на этапе формирования технического задания и затем отражаются на проектных решениях, испытаниях и эксплуатации помещения.
Требования формируются от технологического процесса
Для чистого помещения сначала определяются производственные операции, критические загрязнения и допустимые условия среды. На этой основе задаются класс чистоты, параметры микроклимата, воздушная схема, требования к мониторингу и другие характеристики.
Если объект относится к фармацевтическому производству, дополнительно применяются соответствующие требования GMP. Для производств других отраслей состав требований определяется технологией и применимой нормативной базой.
Такой подход позволяет сформировать измеримые критерии для проектирования, строительства и последующей проверки чистого помещения.